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Metahemoglobinemia

Fe³⁺ no transporta O₂ · cianosis refractaria · SpO₂ atrapada ~85% · sangre chocolate · co-oximetría · azul de metileno
// el pulsioxímetro te miente y se planta en 85%: no es la máquina, es la hemoglobina

EMERGENCIAUpToDateMillerFDA

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El sello clínico: cianosis que NO mejora con O₂ al 100%. La metahemoglobina es hemoglobina con hierro férrico (Fe³⁺) en lugar de ferroso (Fe²⁺): no fija ni transporta O₂ y desplaza la curva de disociación a la izquierda, empeorando la entrega tisular. Sospéchala ante cianosis desproporcionada con PaO₂ normal, SpO₂ que se «atasca» en torno a 85% y sangre de color chocolate/pardo. Confirma con co-oximetría.

Fisiopatología — por qué el Fe³⁺ no lleva O₂

En la hemoglobina normal el hierro del grupo hemo está en estado ferroso (Fe²⁺), el único que une O₂ de forma reversible. Cuando el hierro se oxida a férrico (Fe³⁺) se forma metahemoglobina (metaHb), incapaz de transportar O₂. Además, los grupos hemo oxidados desplazan la curva de disociación de la oxihemoglobina a la izquierda, reduciendo la cesión de O₂ en los tejidos: la hipoxia tisular es peor de lo que sugiere el porcentaje de metaHb.

El organismo reduce continuamente la metaHb basal (< 1–2%) sobre todo vía citocromo b5 reductasa (NADH-dependiente). Existe una vía secundaria, NADPH-metahemoglobina reductasa, normalmente latente: es la que activa el azul de metileno para reducir el Fe³⁺ a Fe²⁺, y depende del NADPH generado por la G6PD —de ahí que el déficit de G6PD invalide el tratamiento.

Skold A, et al. South Med J 2011;104(11):757-761. · Wright RO, et al. Ann Emerg Med 1999;34(5):646-656. · Gropper MA, et al. Miller's Anesthesia, 9.ª ed.

Causas relevantes en anestesia

La mayoría de las metahemoglobinemias perioperatorias son adquiridas (tóxicas): un oxidante exógeno supera la capacidad reductora. Los anestésicos locales tópicos —sobre todo benzocaína y prilocaína— son la causa clásica en el quirófano, típicamente tras spray faríngeo para intubación despierta, endoscopia o ETE.

Agente	Contexto anestésico	Nota
Benzocaína	Spray tópico faríngeo (intubación despierta, endoscopia, ETE)	Oxidante potente; alerta de la FDA. Una sola pulverización puede bastar.
Prilocaína	Anestesia local/regional, EMLA (prilocaína + lidocaína)	Metabolito o-toluidina es oxidante; riesgo dosis-dependiente y en lactantes.
Lidocaína	Tópica/infiltrativa a dosis altas	Causa menos frecuente que benzo/prilocaína, pero descrita.
Dapsona	Fármaco del paciente (profilaxis PCP, dermatosis)	Causa crónica frecuente; metaHb persistente, semivida larga.
Nitratos / nitritos	Nitroglicerina, nitroprusiato, nitrito (antídoto de cianuro)	Oxidantes; el nitrito se usa a propósito para generar metaHb en intoxicación por cianuro.
Óxido nítrico (iNO)	Vasodilatador pulmonar inhalado	Puede elevar la metaHb; monitorizar niveles con uso prolongado.

FDA Drug Safety Communication (benzocaína). · Wright RO, et al. Ann Emerg Med 1999;34(5):646-656. · Cortazzo JA, Lichtman AD. J Cardiothorac Vasc Anesth 2014;28(4):1055-1059.

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Existe una forma congénita (déficit de citocromo b5 reductasa, hemoglobina M): cursa con cianosis crónica bien tolerada y no requiere tratamiento urgente. En el perioperatorio, asume causa tóxica hasta demostrar lo contrario y retira el oxidante.

Clínica y el gap de saturación

La gravedad se correlaciona aproximadamente con el porcentaje de metaHb (en paciente sin anemia ni comorbilidad; con anemia los síntomas aparecen antes). El hallazgo que delata el cuadro es la discordancia SpO₂ vs. SaO₂ —el «gap de saturación»—.

% metaHb	Clínica típica	Conducta
< 1–2%	Normal (metaHb fisiológica).	Ninguna.
~3–15%	Cianosis, coloración pardo-grisácea; a menudo asintomático.	Retirar oxidante; O₂; observar.
~20–30%	Cefalea, ansiedad, taquicardia, disnea, fatiga.	Tratar si sintomático (ver §5).
~30–50%	Disnea marcada, confusión, letargo, acidosis.	Azul de metileno indicado.
~50–70%	Arritmias, depresión del SNC, acidosis grave, convulsiones, coma.	Tratamiento urgente; soporte.
> 70%	Potencialmente letal.	Emergencia; considerar exanguinotransfusión.

Wright RO, et al. Ann Emerg Med 1999;34(5):646-656. · Skold A, et al. South Med J 2011;104(11):757-761.

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Gap de saturación. El pulsioxímetro convencional (2 longitudes de onda) interpreta la metaHb de forma que la lectura de SpO₂ tiende a estancarse alrededor de 85% con independencia de la PaO₂ real. La gasometría puede mostrar una PaO₂ normal (el O₂ disuelto no cambia) mientras la SaO₂ medida por co-oximetría está baja. Esa discordancia entre SpO₂ ~85% y una SaO₂ calculada de la PaO₂ es la pista diagnóstica.

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Una gasometría que calcula la SaO₂ a partir de la PaO₂ puede informar una saturación falsamente normal: no descarta metahemoglobinemia. Solo la co-oximetría (que mide directamente las fracciones de hemoglobina) cuantifica la metaHb.

Diagnóstico — co-oximetría y sangre chocolate

El diagnóstico se confirma cuantificando la fracción de metaHb por co-oximetría(gasometría con CO-oxímetro o pulsioxímetro multi-onda tipo Masimo con canal MetHb). Un signo de cabecera muy sugestivo: la sangre extraída es de color chocolate/pardo oscuroy no vira a rojo al exponerla al aire/O₂ (a diferencia de la sangre venosa desaturada, que sí enrojece).

Prueba	Hallazgo en metaHb	Utilidad
Co-oximetría	Fracción de metaHb elevada (medida directa)	Confirmación y cuantificación — prueba de referencia.
Gasometría (PaO₂)	PaO₂ normal pese a cianosis	Sugiere el gap; NO descarta si SaO₂ es calculada.
SpO₂ (pulsiox 2λ)	Se «atasca» ~85%, no sube con O₂	Pista clínica precoz; no cuantifica.
Aspecto de la sangre	Chocolate/pardo, no enrojece al aire	Signo de cabecera de alta sospecha.
Frotis / G6PD	Cuerpos de Heinz; medir G6PD antes de azul de metileno	Cribar déficit de G6PD (ver §5).

Cortazzo JA, Lichtman AD. J Cardiothorac Vasc Anesth 2014;28(4):1055-1059. · Gropper MA, et al. Miller's Anesthesia, 9.ª ed. (co-oximetría y monitorización de SpO₂).

Manejo — retirar el agente, O₂ y azul de metileno

El primer paso es retirar el agente oxidante y administrar O₂ al 100%. El antídoto es el azul de metileno, indicado en pacientes sintomáticos o con metaHb > 20–30%. Actúa activando la vía NADPH-reductasa que reduce el Fe³⁺ a Fe²⁺.

Paso	Acción	Dosis / detalle
1 · Retirar oxidante	Suspender benzocaína/prilocaína/dapsona/nitrato/iNO en curso	Medida esencial; muchos casos leves mejoran solo con esto.
2 · Oxígeno	FiO₂ 100%	Maximiza el O₂ disuelto y la fracción de hemoglobina funcional disponible.
3 · Azul de metileno (1.ª dosis)	Antídoto IV si metaHb > 20–30% o sintomático	1–2 mg/kg IV lento en 5 min.
4 · Repetir si persiste	Segunda dosis a los 30–60 min si no hay respuesta	Repetir 1–2 mg/kg; dosis acumulada máx. ~7 mg/kg.
5 · Reevaluar / alternativas	Si no responde: reconsiderar G6PD, dosis, foco persistente	Ácido ascórbico, exanguinotransfusión u O₂ hiperbárico (ver §6).

Wright RO, et al. Ann Emerg Med 1999;34(5):646-656. · Skold A, et al. South Med J 2011;104(11):757-761. · Cortazzo JA, Lichtman AD. J Cardiothorac Vasc Anesth 2014.

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Dosis del azul de metileno: 1–2 mg/kg IV en 5 minutos; puede repetirse a los 30–60 min si persiste la clínica o la metaHb, hasta una dosis acumulada máxima de ~7 mg/kg. Paradójicamente, a dosis excesivas el propio azul de metileno es oxidante y puede inducir metahemoglobinemia y hemólisis: respeta el techo.

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El azul de metileno es un colorante intravascular: hace caer la lectura de SpO₂ de forma transitoria y artefactual (interferencia óptica) durante minutos. No lo confundas con empeoramiento clínico; guíate por la co-oximetría y el estado del paciente.

Trampa 1 — déficit de G6PD (azul de metileno contraindicado)

El azul de metileno necesita NADPH, generado por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), para reducir la metaHb. En el déficit de G6PD el fármaco es inefectivo y, peor aún, actúa como oxidante precipitando hemólisis grave. Está contraindicado (o al menos desaconsejado) en estos pacientes.

Situación	Alternativa	Detalle
Déficit de G6PD conocido/sospechado	Ácido ascórbico (vitamina C)	Reductor alternativo; acción más lenta, útil en casos leves-moderados.
Metahemoglobinemia grave sin respuesta	Exanguinotransfusión	Retira metaHb y aporta hemoglobina funcional; en cuadros graves/refractarios.
Refractaria / soporte adicional	Oxígeno hiperbárico (OHB)	Aumenta el O₂ disuelto mientras se resuelve; adyuvante en casos graves.

Cortazzo JA, Lichtman AD. J Cardiothorac Vasc Anesth 2014;28(4):1055-1059. · Skold A, et al. South Med J 2011;104(11):757-761.

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Regla de oro. En déficit de G6PD, el azul de metileno no funciona y puede matar por hemólisis. Si el paciente pertenece a población de riesgo y el estado lo permite, considera el cribado; pero no retrases el tratamiento de una metahemoglobinemia que amenaza la vida por esperar el resultado —individualiza con las alternativas a mano.

Trampa 2 — el azul de metileno es un IMAO

El azul de metileno inhibe la monoaminooxidasa (es un IMAO potente). En un paciente que toma serotoninérgicos (ISRS, IRSN, IMAO, tramadol, meperidina, linezolid) puede precipitar un síndrome serotoninérgico —agitación, hipertermia, rigidez, clonus, inestabilidad autonómica—.

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Antes de administrarlo, revisa la medicación serotoninérgica. No es una contraindicación absoluta ante una metahemoglobinemia grave, pero obliga a vigilar síndrome serotoninérgico, usar la mínima dosis eficaz y sopesar el riesgo/beneficio.

Cortazzo JA, Lichtman AD. J Cardiothorac Vasc Anesth 2014;28(4):1055-1059. · Ficha técnica / FDA (interacción azul de metileno–serotoninérgicos).

Resumen de dosis y umbrales clave

Parámetro	Valor	Fuente
MetaHb basal normal	< 1–2%	UpToDate / fisiología
Umbral de tratamiento	Sintomático o metaHb > 20–30%	Wright / Skold
Azul de metileno — dosis	1–2 mg/kg IV en 5 min	Wright / Skold
Azul de metileno — repetir	Otra dosis a 30–60 min si persiste	Wright / Cortazzo
Azul de metileno — dosis máx.	~7 mg/kg acumulada	Cortazzo / Skold
Contraindicación clave	Déficit de G6PD (inefectivo + hemólisis)	Cortazzo / Skold
Alternativas si G6PD	Ácido ascórbico · exanguinotransfusión · OHB	Cortazzo
Interacción farmacológica	Azul de metileno = IMAO (riesgo serotoninérgico)	Cortazzo / FDA
Confirmación diagnóstica	Co-oximetría (mide metaHb directa)	Miller / Cortazzo

Referencias

Skold A, Cosco DL, Klein R. Methemoglobinemia: pathogenesis, diagnosis, and management. South Med J 2011;104(11):757-761.
Wright RO, Lewander WJ, Woolf AD. Methemoglobinemia: etiology, pharmacology, and clinical management. Ann Emerg Med 1999;34(5):646-656.
Cortazzo JA, Lichtman AD. Methemoglobinemia: a review and recommendations for management. J Cardiothorac Vasc Anesth 2014;28(4):1055-1059.
U.S. Food and Drug Administration. Drug Safety Communication: FDA warns about serious health problems (methemoglobinemia) with benzocaine gels and liquids. 2018.
Gropper MA, Cohen NH, Eriksson LI, et al. Miller's Anesthesia, 9.ª ed. Elsevier; 2020 — co-oximetría, dishemoglobinemias y monitorización de la SpO₂.
Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK, et al. Clinical Anesthesia, 8.ª ed. — anestésicos locales y metahemoglobinemia.